Sicurezza della terapia con le cellule staminali mesenchimali (MSC)
Più di 10 anni le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono state utilizzate nel trattamento di diverse malattie, soprattutto nella degenerazione dei tessuti, danni da irradiazione, le malattie ematopoietiche e post-trapianto, così come in infiammatorie croniche refrattarie, le malattie fibrosanti e fistolizzanti. Esse hanno proprietà uniche come immunomodulante, proangiogenetiche e antifibrotiche, quindi, MSC inibiscono l'infiammazione, la fibrosi e promuovono la rigenerazione dei danni ai tessuti. Queste cellule possono essere isolate dal midollo osseo, tessuto adiposo, sangue del cordone ombelicale e potenzialmente dal muscolo, dalla gengiva e dal fegato fetale. Inoltre, esse sono non-immunogeniche e possono essere trapiantate senza condizionamenti e senza profilassi immunosoppressivi. Pertanto, MSC rappresentano un approccio clinico attraente per il trattamento delle malattie croniche infiammatorie, fibrosanti e fistolizzanti [1].
Si ritiene che il microambiente dei tessuti danneggiati produce i fattori che attraggono le cellule staminali al sito delle lesioni e aumentano la loro differenziazione in cellule desiderate. Così, MSC promuove la rigenerazione dei tessuti attraverso la loro differenziazione in cellule danneggiate [2]. Inoltre, nella presenza di MSC, cellule presentanti l'antigene immature o parzialmente immature vengono prodotte e si spengono le cellule T che portano alla sottoregolazione della reattività delle cellule immunitarie attivate. A causa della loro potenziale immunomodulatorio, MSC riducono danneggiamento del tessuto [3].
Sono presenti i dati ottenuti su modelli animali che confermano che le MSC grazie alla loro capacità di immunosoppressione possono promuovere la crescita tumorale. È fondamentale specificare che tale fatto è stato dimostrato su animali con tumori preesistenti [4]. Inoltre, è stato dimostrato che le MSC non subiscono trasformazione maligna in coltura a lungo termine [5]. Peraltro la trasformazione oncogena di MSC e la loro induzione di tumori maligni non è stata vista in vitro o in vivo. Tarte K. et al. nell’anno 2010 hanno dimostrato che cellule staminali mesenchimali con o senza alterazioni cromosomiche hanno mostrato l'arresto della crescita e sono entrati nella senescenza senza evidenza di trasformazione [6].
Il rapporto è stato publicato nell’anno 2005 ed ha descritto la fuga delle cellule staminali mesenchimali da senescenza e la generazione di cellule maligne come la MSC sono state ampliate nella cultura [7].
A quel tempo i risultati erano imprevisti perché numerosi laboratori i quali avevano studiato le cellule per più di un decennio non avevano osservato tale fenomeno [8,9].
Più tardi gli autori hanno indicato il motivo di dati osservati. La trasformazione delle MSC è stata spiegata in termini dеlla contaminazione di culture con un piccolo numero di cellule maligne [10].
Pertanto, è importante sottolineare che, secondo i dati ottenuti da Tarte K. et al. nel 2010 e Bernardo M.E. et al. nel 2007 le MSC non subiscono trasformazione maligna in vitro in coltura a lungo termine, così come in vivo. Quindi, l’utilizzo delle cellule staminali mesenchimali nella pratica clinica è sicuro e non aumenta il rischio di trasformazione maligna nei pazienti. Inoltre, le condizioni di espansione sicura delle MSC ora è ben documentato [11].
Nel 2012 Lalu M.M. et al. hanno pubblicato i risultati di una revisione sistematica e una meta-analisi di studi clinici in cui la sicurezza della terapia con le cellule staminali mesenchimali (MSC) è stata esaminata. La presente è stata la prima revisione sistematica e meta-analisi che hanno dato la valutazione completa di tutti i dati disponibili relativi alla sicurezza della somministrazione sistemica delle MSC.
L'analisi di 36 studi clinici in cui 1087 pazienti avevano partecipato non ha evidenziato un'associazione tra le MSC e la formazione di tumori. Ciò significa che la somministrazione delle MSC è sicura e non aumenta il rischio di trasformazione maligna in pazienti. Inoltre, la revisione sistematica di studi clinici ha dimostrato che la malignità si è verificata solo in pazienti con neoplasie in corso o precedenti. È importante notare che tumori de novo non sono stati osservati in tutti gli studi clinici esaminati.
È importante sottolineare che non sono state rilevate le associazioni tra il trattamento con le MSC e lo sviluppo di tossicità infusionale acuta, complicazioni del sistema d'organo, l'infezione, la morte. Pertanto, secondo i dati esistenti l’utilizzo delle cellule staminali mesenchimali nel trattamento di pazienti con diverse patologie è sicuro [12].
Nel 2014 Fisher S.A. et al. hanno pubblicato i risultati della revisione sistematica di studi clinici controllati randomizzati in cui erano stati studiati la sicurezza e l'efficacia delle cellule staminali derivate dal midollo osseo autologo in termini di trattamento della cardiopatia ischemica cronica e insufficienza cardiaca. Diciannove studi clinici in cui 947 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con le cellule staminali non hanno mostrato eventi avversi a lungo termine associati con la terapia di cellule staminali derivate dal midollo osseo [13].
È necessario menzionare i risultati della sperimentazione clinica in cui è stata rivelata la sicurezza a lungo termine della terapia con le MSC. C'erano diciannove pazienti con sclerosi laterale amiotrofica che hanno ricevuto il trattamento autologo con le MSC. I pazienti sono stati monitorati durante circa 9 anni. Ogni 3 mesi sono state condotte le valutazioni cliniche, psicologiche e neuroradiologiche. Il valore più grande di questo studio clinico è la dimostrazione neuroradiologica della mancanza di formazione di tumori o la crescita anormale delle cellule dopo la terapia con le MSC. Durante tutto il periodo di follow-up la risonanza magnetica non ha mostrato alcuna evidenza di formazione di nuovo tessuto [14].
La sicurezza a lungo termine della somministrazione di MSC è stata mostrata anche nello studio clinico condotto da Giannotti S. et al. in cui le MSC sono state utilizzate nel trattamento dell'arto superiore di dove si è stabilita una non unione. I pazienti affetti da pseudoartrosi atrofica dell'arto superiore sono stati arruolati nello studio clinico. Tutti loro sono stati impiantati con le cellule staminali mesenchimali con innesti ossei nei siti dove si è stabilita una non unione. Il periodo di follow-up è stato di 6 anni. La soddisfacente integrazione del nuovo tessuto osseo è stata confermata da X-ray. Tutti i pazienti hanno recuperato la funzione degli arti. Nessuna evidenza di neoformazione ectopica, la crescita eccessiva dei tessuti, la trasformazione neoplastica sono stati osservati in tutti i pazienti [15].
Un altro studio clinico che ha dimostrato la sicurezza a lungo termine di utilizzo di cellule staminali mesenchimali autologhe è stato pubblicato da Wakitani S. et al. Ci sono stati 41 pazienti che avevano ricevuto le cellule staminali mesenchimali autologhe per la riparazione della cartilagine articolare. I pazienti sono stati seguiti fino a 11 anni e 5 mesi. È stato dimostrato che nessuna formazione di tumori è stata osservata in tutti i pazienti durante l'intero periodo di osservazione [16].
Pertanto, i dati ottenuti hanno fornito una forte evidenza in termini di sicurezza del trattamento autologo con le MSC.
